LifeTein提供定制訂書肽合成服務(wù)。
訂書肽是通過化學(xué)方法固定成α-螺旋構(gòu)象的蛋白質(zhì)片段。通過交聯(lián)穩(wěn)定螺旋已被證明能顯著提高α-螺旋肽的螺旋度和效價(jià)。訂書肽能選擇性地靶向密切相關(guān)地蛋白質(zhì)家族中地某一個(gè)蛋白，是一類很有前途地α-螺旋模擬抑制劑，能夠抵抗降解、穿透細(xì)胞膜并與疾病靶蛋白緊密結(jié)合。
生物體內(nèi)的多種生命進(jìn)程調(diào)節(jié)都是通過蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如病毒的自組裝，細(xì)胞的生長(zhǎng)，分裂，分化等過程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大，從而使小分子藥物很難對(duì)其進(jìn)行靶向定位，達(dá)到高效特異性地阻斷這種相互作用，展現(xiàn)良好的治療效果。蛋白類藥物因?yàn)楹茈y順利通過細(xì)胞膜所以也達(dá)不到直接靶向細(xì)胞內(nèi)相互作用的效果，因此，研究者們開始尋求一種能夠克服這兩種藥物缺點(diǎn)的既能夠進(jìn)入細(xì)胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的藥物分子。
研究表明，具有α-螺旋結(jié)構(gòu)和富含正電荷的多肽可以穿過細(xì)胞膜。但是一旦從母體分離就不能保持其原有的二級(jí)結(jié)構(gòu)，構(gòu)象的不穩(wěn)定導(dǎo)致其與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用減弱，而普通的線性多肽不能穿過細(xì)胞膜且容易被水解。經(jīng)過不斷嘗試，Verdine等發(fā)展了一種新型結(jié)構(gòu)的多肽，這種多肽被稱為訂書肽，它是一種全碳支架的具有α-螺旋結(jié)構(gòu)的多肽，全碳支架穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了多肽分子與蛋白質(zhì)的相互作用，并且訂書肽能夠穿過細(xì)胞膜，不容易被水解，相比于之前的小分子藥物和蛋白類藥物，具有更高的藥理活性。
訂書肽的合成與普通多肽合成的區(qū)別在于在固相合成肽鏈過程中引入兩個(gè)含有α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸，然后兩個(gè)非天然氨基酸之間發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)環(huán)化構(gòu)成穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)象的全碳支架，進(jìn)而合成訂書肽。
我們通過共價(jià)連接兩個(gè)氨基酸的側(cè)鏈，從而形成一個(gè)大環(huán)的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)訂書肽的合成。我們以R8(R-2-（7′-辛烯基）丙氨酸)和S5(S-2-（4′-戊烯基）丙氨酸)為搭橋合成閉環(huán)烯烴。R8和S5可以形成以下三種不同組裝方式的訂書肽:
